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參比制劑新規成催化劑 注射劑評價山雨欲來?

發布時間:2019-04-15 08:36:56  閱讀量:2469

作者:雨文  來源:醫藥觀察家報

核心提示:日前,國家藥品監督管理局發布《關于發布化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告(2019年第25號)》,正式公布《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》,原《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告》(2016年第99號)同時廢止。緊接著,國家藥品審評中心(CDE)也發布了《化學仿制藥參比制劑目錄(第二十一批)》,涉及327個產品,其中244個為注射劑,占比68.5%。

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日前,國家藥品監督管理局發布《關于發布化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告(2019年第25號)》(以下內文均簡稱《公告》),正式公布《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》,原《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告》(2016年第99號)同時廢止。緊接著,國家藥品審評中心(CDE)也發布了《化學仿制藥參比制劑目錄(第二十一批)》(以下內文均簡稱《目錄》),涉及327個產品,其中244個為注射劑,占比68.5%。截至目前,CDE共發布了21批共1503個參比制劑,在前20批參比制劑目錄中,并未涉及注射劑。但今年1-2月,注射劑一致性評價迎來高潮,共有72個注射劑(38個品種)獲受理,是去年12月的3倍。

據了解,早在2017年,注射劑一致性評價就開始征求意見,但之后正式稿一直沒有發布,注射劑藥品的過評情況也悄無聲息。此時,化學仿制藥參比制劑目錄首次出現了注射劑的“身影”,這是否意味著,注射劑一致性評價工作即將迎來全面落地?

《公告》明確方向,指引藥企少走彎路

醫藥觀察家:我國是仿制藥大國,近年來,通過新的化藥注冊分類,以及仿制藥一致性評價等舉措,我國仿制藥質量正在不斷提高。在此過程中,參比制劑的遴選和確認所帶來的重要意義是什么?

申文求:參比制劑的遴選和確認相當于一致性評價的標準,也就相當于給企業參評明確了方向。《公告》針對業界對參比制劑的相關疑問也作出了比較詳細的規定,并且設定了CDE的反饋時限,如果企業在參比制劑遴選確認過程中遇到重大技術問題還可以按照相關規定,與CDE進行交流溝通。《公告》的出臺,將會加速推進一致性評價的進程,讓一致性評價工作變得更加有序,也讓其初衷更好地實現。另外,從目前的情況來看,國家也希望通過一致性評價來促進行業集中度的提升,甚至解決行業內一些不規范的現象。所以,個人覺得參比制劑的遴選和確認所帶來的重要意義有兩點,一是會讓企業少走彎路,加速推進一致性評價;二是有利于一致性評價初衷的實現。

齊正偉:國內4000余家仿制藥企業在經歷了量的壯大后正面臨質的提升,既要面臨強大的外資企業高質量藥品(專利藥及專利過期藥)的擠壓,又要面臨內資企業諸多同類產品的惡性競爭,同時還要面臨新醫改醫保控費和市場準入門檻日益提高的窘境。在此背景下,仿制藥企業要想生存和發展,就必須提高藥品質量,與國外同類藥品療效與質量保持一致,更要超越國內同行,否則被市場淘汰只是時間問題。而此時參比制劑的遴選與確認,更是起到行業優勝劣汰催化劑的作用。

譚瑞政:參比制劑的遴選和確認的重要意義主要有兩個方面:一、提供了參比試劑的選擇程序與標準,可加快藥企一致性評價的進度;二、藥企有據可依,避免盲目找尋參比試劑,減輕了工作負擔。

醫藥觀察家:根據《公告》,化學仿制藥參比制劑將按照三大原則遴選:原研藥品的選擇順序;原研藥品不適合作為參比制劑的情況下,可選擇歐美日等國家的國際公認的同種藥品;經國家藥品監督管理局評估確定具有安全性、有效性和質量可控性的藥品。這三大原則是否考慮全面?對于后續參與評價的藥企會帶來怎樣的影響?是否能幫助解決此前出現的大批藥品劑型與原研藥不一致等問題?

譚瑞政:《公告》里的三大原則是指導性原則,目的是為遴選參比試劑提供參考,但是無參考者可以從以下幾點入手:一、判斷藥物的科學性。從藥物理化、生物學性質、臨床治療需要、臨床風險與療效等方面評估該藥品劑型的必要性和合理性。二、判斷處方工藝的合理性。對產品的處方組成、生產工藝及逆行分析,評估是否需要對處方、工藝、包材進行變更以便提高產品質量。三、開展非臨床安全性評估。研究內容包括毒理研究、特殊安全性試驗等,全面評估藥品劑型的安全性。四、開展臨床安全性和有效性試驗。對于無原研或國內新藥的藥品劑型,需查證其是否有完整的臨床研究,再根據情況開展臨床研究以獲得充分的安全性、有效性信息,評估臨床應用的風險/利益比。

申文求:上述三個原則比較全面。這三個原則出來以后,可能會減少企業走彎路,讓企業進一步思考。國家原則已經如此明確,特別是此次《公告》的出臺更是明確地告訴企業,對于一致性評價不能再觀望;同時,也在倒逼企業盡快下定決心去調整未來的戰略布局,要么做仿制藥,要么轉型做創新藥。

《公告》的出臺一定是為了逼迫企業去解決目前大批藥品劑型與原研藥不一致等問題,至于能不能解決,還需要一定的過程。過去,為了適應銷售的需要,藥企生產了很多改劑型、改規格的注射劑。如今一致性評價就要求企業必須重新論證這些注射劑的科學性、合理性和必要性。那么,企業能不能達到要求?達不到又該怎么辦?另外,2007年以前出現了很多“三改”注射劑,在當前整個經濟形勢發展不是很好的情況下,若是國家一味“打死”,是否會對整個行業造成很大的沖擊?

齊正偉:如果說之前部分藥企參與一致性評價還有些遲疑和觀望,屬于主觀性因素的話,客觀性原因就是有些藥品在參比制劑的遴選上存在困難。本次《公告》關于參比制劑的三大遴選原則,很好地解決了之前部分藥品劑型與原研藥不一致的問題。《公告》及CDE的連續21批《目錄》更是為后續參評藥企在選擇參比制劑方面指明了方向,化解了困惑。

先易后難,注射劑評價逐步推進

醫藥觀察家:在CDE發布的《目錄》中,注射劑的參比制劑首次出現,數量多達224個。而截至3月29日,CDE共承辦了1027個一致性評價受理號,其中注射劑一致性評價受理號就有235個。但從目前通過一致性評價的208個品規來看,只有12個品規是注射劑劑型。可以說,注射劑一致性評價工作進展比較緩慢。請問,造成這種現狀的原因是什么?參評期間,藥企面臨著哪些困難?

申文求:有兩方面的原因。一個是注射劑評價和口服制劑評價的側重點不一樣,注射劑評價的側重點更多的是在藥品的安全性評價上面,而特殊的注射劑還要求做BE實驗。但是,安全性評價會面臨不同的技術障礙和難點,國家應是出于從易到難的考慮,注射劑的一致性評價難度會更大。另一個原因是,注射劑的市場規模比口服固體制劑的規模更大,在行業的影響也更大,如果很多的企業都通過不了一致性評價,就會造成很大的市場沖擊。通過口服固體制劑一致性評價的推進來看市場的反應,引導企業該往哪個方向走,這樣注射劑的一致性評價工作會更合理,更容易推進,對行業產生的沖擊也會更小。

面臨的困難也有兩方面。一個是注射劑評價面臨的技術障礙和困難會更多,譬如說注射劑評價要求產品的輔料和原研藥基本一致,意味著藥企對于原研藥的解析要更加徹底和完整,技術難度會更大。第二個是注射劑是直接通過靜脈注射或者肌肉注射,有很多注射劑需要跟包裝,包括玻璃瓶、塑膠等接觸,這可能會導致與注射劑里面的藥品成分發生一些不相容性的反應。所以現在政策明確要求不允許使用低硼硅和鈉鈣玻璃,這顯然會增加藥企的成本。

譚瑞政:主要是因為參比試劑、原輔料、包材等不容易確定,政府和藥企都沒有很好的標準來執行,只能摸著石頭過河,逐步推進一致性評價。況且,注射劑,特別是靜脈注射劑,屬于高風險劑型,開展一致性評價的重點是放在安全性問題上,不過這個速度已經是超過了業內的預期。

藥企參與注射劑一致性評價面臨不同的技術障礙和難點。注射劑是溶液型的,一致性評價要求仿制藥的原輔料與原研藥的原輔料相同(輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%-105%),僅此一項就需要花費藥企大量的人力和物力來處理。

醫藥觀察家:早在2017年12月22日,CDE就發布了關于公開征求《已上市化學仿制藥(注射劑)一致性評價技術要求》意見的通知,但到現在為止,正式稿都遲遲未發。其原因是什么?

譚瑞政:不確定因素較多。例如部分藥品是改規格、改劑型、改鹽基(簡稱“三改”),“三改”藥品需結合原研藥品規格的上市情況,充分論證“改規格、改鹽基”的科學性、合理性和必要性,同時,改劑型和改鹽基還得證明其有明顯的臨床優勢。無疑,這是難度較大的一個方面,正式稿需要考慮全方位的問題,故需要一個過程。

申文求:第一,從重點醫院的取樣來看,注射劑占60%-70%的比重,口服制劑只占30%-40%的比重,可以看出,注射劑比口服制劑的市場規模要大得多,對整個行業的沖擊也更大;第二,注射劑本身的技術難度相對于口服固體制劑也會更高,若正式稿一下推出,會對行業造成極大的沖擊,甚至導致很多企業都沒有信心參評。所以,個人覺得國家應該是考慮到注射劑的難度以及對行業的沖擊,等到積累了一定的經驗,再去執行注射劑一致性評價,也能真正促進整個行業的技術提升,解決行業一些不規范的問題,更有利于達成一致性評價的目的。畢竟從上到下,從CDE到整個行業,都會有一個找問題、找方法的適應過程。

齊正偉:口服制劑與注射制劑在一致性評價方面著重點有所不同。前者重在提高藥品質量與有效性,后者尤其是靜脈注射劑重在安全性。因此,注射劑一致性評價面臨各種技術上的難點。首先是參比制劑的選擇,之前注射劑參比制劑目錄一直未予公布;其次是原輔料問題,特別是原輔料國內無來源的,更需要對原研藥進行徹底的解析,可能涉及與原研藥的輔料廠家進行溝通與合作,或者與國內輔料廠家合作,甚至需要對輔料進行相關毒理實驗;再者是包材,直接接觸藥品的包材與容器對注射劑的安全性影響很大;最后是“三改”(改規格、改劑型、改鹽劑)問題,需要充分論證其科學性、合理性和必要性。由此可見注射劑一致性評價的復雜性。

醫藥觀察家:3月29日,國家藥監局食品藥品審核查驗中心發布通知,將對鹽酸氨溴索注射液等7個化學仿制藥注射劑注冊生產現場檢查,如果一切順利,相關品種或將很快獲批上市。再加上《公告》和《目錄》的發布,是否意味著注射劑一致性評價工作有望在今年迎來落地開花?

齊正偉:實際上,盡管困難重重,但國內少數企業已經搶先一步,完成了注射劑在歐美的認證工作(國內被視同過評),可以說這些企業已經搶得先機,也必將提升產品競爭力。至于注射劑一致性評價是否在今年開展并落地,個人不敢妄斷,但是該項工作的步伐一定會加快。

申文求:個人覺得注射劑評價工作有望在今年迎來一個大的進程。因為口服固體制劑的一致性評價已經推進一段時間,問題基本都已經顯現,而且從過去激烈的抵制到后面的懷疑再到慢慢接受,藥企已經走完了這個心路歷程。第一,《公告》和《目錄》的出臺給企業明確了方向;第二,之前很多企業申報了幾百個注射劑品種,在這個過程中,藥審中心會跟這些企業進行交流,對于出現的一些問題或者困難,大家也一起找到了方法去解決或者克服;第三,藥監局食品藥品審核查驗中心對7個化學仿制藥注射劑注冊生產現場檢查,如果之后有相關品種獲批上市,也會增添企業的信心。

藥企搶占市場競爭制高點

醫藥觀察家:《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》提出:“同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的,在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。”2018年,各省份開始逐步落實該政策,未來一致性評價,特別是積極性更高的注射劑品種一致性評價領域,競爭將更加激烈。在這樣的形勢之下,藥企該如何搶占一致性評價先機?

譚瑞政:注射劑一致性評價將是注射劑企業一個優勝劣汰的過程,質量不能達標的注射劑、沒有技術和資金實力做一致性評價的企業將面臨倒閉的風險。同時,一致性評價工作也給行業提升質量賦予機遇,優質的企業把一致性評價看作提升產品、發揮優勢的難得契機。

申文求:一致性評價對于市場占有率大的企業和想進入這個市場或者已經進入了但是市場規模很小的企業來說,既是挑戰也是機遇。國家是想通過一致性評價來解決不規范的問題,通過這樣的方式把銷售費用率給降低,尤其現在進醫院的品種,基本上銷售費用率都很高。在一致性評價前期,很多市場份額占有率高的企業,總體來講,其銷售費用率及利潤率都很高。相對來說,市場占有率少的企業,銷售費用率就會占比更高。在這樣的情況下,這兩類企業的挑戰和機遇是不一樣的。

市場占有率高的企業,個人認為有兩種選擇,一種選擇是營銷變革或轉型,進一步通過營銷變革,真正利用好這一政策,在把銷售費用率降下來的情況下,保證自身的利潤不降低;第二種選擇是從原料藥到制劑的產業鏈進行布局,從生產成本控制里面構建優勢,讓自己立于不敗之地。將來企業之間的比拼必定是成本,誰的生產成本更低,那么就更有優勢。另外,企業還可以利用多年積累的經驗,轉型做創新產品。

市場占有率低的企業就要破釜沉舟,利用一致性評價實現彎道超車,搶先進入前3家或者成為首家通過評價的企業,爭奪市場份額。這對于該類企業是一個非常好的機遇,但同時也是一個挑戰,由于自身的技術水平不夠,能否通過一致性評價還是一個問題。另外,一致性評價也會逼著企業尋找合作伙伴來過評,像有些企業原本有文號的,就可以跟別的企業合作,來推進參與評價的進程。

齊正偉:有統計顯示,重點城市公立醫院2017年注射劑型市場份額占64%,片劑、膠囊等口服固體劑型占30%,可見注射劑領域的市場規模之大、競爭之激烈。在藥品集采中,過評藥品達到3家即關閉準入門檻的做法已經在口服制劑中開始實施,隨著注射劑參與一致性評價進程的加快,注射劑市場確實有點“山雨欲來風滿樓”的味道,以注射劑為主的藥企更需要深思熟慮,快速決策,搶占競爭制高點。

醫藥觀察家:在國家醫保局主導的“4+7”帶量采購中,25個品種入圍,其中就有3個品種為注射劑。那么,在如今國家強推“4+7”的背景下,未來是否會有更多的注射劑品種入圍帶量采購?注射劑藥企又該如何應對?

譚瑞政:帶量采購的目的是降低藥價,實現藥企與患者雙贏局面,而且通過一致性評價的注射劑與原研藥的質量標準是一樣的,藥品質量有保障,會更加受到市場的歡迎。因此,藥企需要加快進度,以便在市場上取得先機。

申文求:肯定會有更多的注射劑品種入圍,會給企業帶來很大的沖擊,因為進入“4+7”以后必須面臨巨大的挑戰。首先,生產成本。對于本來做原料藥,現在轉型做制劑的藥企來說,是一個很好的機會。而對于原本做制劑卻沒有原料藥配套的企業是一個挑戰。個人覺得這類企業是不是能夠在“4+7”的背景下,轉頭來構建這種產業鏈?當然,不是說所有的產品都要構建產業鏈,不現實。最主要還是要走專業化的道路,將幾個重點產品進行產業鏈的布局。其次,逼迫企業去思考未來的銷售模式,過去行業里面都是帶金銷售、關系營銷,現在必須轉型。第一,國家希望通過“4+7”的模式把銷售費用的灰色部分給擠掉,一部分讓利給老百姓,另外一部分能否成為企業的利潤?所以,企業應該思考如何進行營銷模式的轉型和管理模式的變革。第二,企業若是轉型到創新藥的領域,其營銷模式也必須轉型到學術營銷上。現在是帶金銷售+關系營銷,未來會轉變成學術營銷+關系營銷。

所以個人覺得大型企業要獲得市場份額,就得從產業鏈、管理上面去考慮如何降低生產成本。這一塊做得好,你的市場份額自然越大,也就有了底氣,更敢于讓你的產品參與到“4+7”中。市場份額比較小的企業,原來在觀望的或者計劃參與一致性評價的企業,要堅定不移地參與進去,但前提是你得有技術。沒有技術的,就要趕緊去找合適的伙伴進行合作,做好資源整合,來爭奪“蛋糕”。所以個人覺得對于任何企業都是雙刃劍,是挑戰也是機遇。

齊正偉:“4+7”帶量采購在業界的質疑與恐慌中落地了,因為注射劑的市場占比更高,進入帶量采購肯定更有意義,隨著注射劑參比制劑目錄的出臺,注射劑參與一致性評價的進程也會明顯加快。以目前強推“4+7”模式的現狀推測未來,注射劑品種入圍帶量采購恐怕也只是時間的問題。注射劑企業未來要想在該領域占有一席之地,就需要盡快實施注射劑一致性評價,搶占市場競爭制高點,變被動為主動。


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